根據(jù)5月8日發(fā)布的一份新的指南草案，歐洲藥品管理局(EMA)可能會對某些鄰苯二甲酸鹽建議采用新的日常接觸限值，這是因?yàn)橛袆游飳?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其對生殖和發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響。

　　這份指南草案分別對鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)和聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)提出了0.01、4和2毫克/公斤體重/天的“允許日接觸量”(PDE)。

　　制定新指標(biāo)水平

　　EMA此決定是緊隨美國FDA于去年12月發(fā)布的最終指南給出的新指標(biāo)水平，F(xiàn)DA發(fā)布的指南呼吁，制藥行業(yè)應(yīng)避免將DBP以及鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)用作輔料。FDA還提交了有限的人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)促使其作出此決定，反對使用這些輔料。

　　鄰苯二甲酸鹽在許多口服制劑中被用作功能性輔料。在腸溶薄膜包衣材料中，它們最常被用作塑化劑，或者用作片劑、膠囊、微丸和顆粒的基體粘結(jié)劑。由于這些輔料具有塑化劑的屬性，如鄰苯二甲酸鹽可以被包含在軟明膠制劑中，或者有可能控制某些液體制劑的粘度。

　　EMA在發(fā)布的指南草案中表示，這些建議屬于預(yù)防措施，旨在降低醫(yī)藥產(chǎn)品中鄰苯二甲酸鹽的含量，以確保各類患者群體的安全。

　　但是，EMA也指出，考慮到預(yù)期接受治療的患者群體、疾病的嚴(yán)重程度以及是否存在著可替代的治療選擇，從具體情況出發(fā)，高于所建議的PDEs的日接觸量可作為例外予以接受。

　　另兩輔料無不利影響

　　在歐盟地區(qū)，得到批準(zhǔn)而被用于制藥產(chǎn)品之中的其它常用鄰苯二甲酸鹽還有鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)，以及羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)。

　　除了5月8日公布指南草案以外，EMA還針對對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯可能造成的“內(nèi)分泌干擾作用”發(fā)表了反思報(bào)告。這兩種物質(zhì)都屬于對羥基苯甲酸酯類，主要在口服制劑中被用作為輔料。

　　更具體地說，EMA表示，在對幼齡大鼠或胚胎胎兒發(fā)育所進(jìn)行的研究中，對羥基苯甲酸甲酯沒有被發(fā)現(xiàn)會對雄性和雌性生殖器官造成不利的影響。由此可以得出結(jié)論，在口服制劑中使用對羥基苯甲酸甲酯的含量高達(dá)0.2%(作為一種防腐劑的使用仍在所建議的有效含量范圍內(nèi))對人類來說不需要擔(dān)憂，這其中包括不管什么年齡組的嬰幼兒人群。

　　然而，當(dāng)使用對羥基苯甲酸丙酯時(shí)，在各種實(shí)驗(yàn)對象中已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)會產(chǎn)生一定的雌激素作用。不過，與體外藥理學(xué)模型中的雌二醇相比，這種作用大約低10000倍以上。

　　EMA表示，根據(jù)目前公開發(fā)表的有關(guān)女性生殖系統(tǒng)的研究結(jié)果，針對對羥基苯甲酸丙酯可以確定250毫克/公斤體重這一保守的NOEL值(即沒有可觀察到的作用限值)。

　　EMA作出結(jié)論說，對年齡在兩歲以下的兒童而言，對羥基苯甲酸丙酯的PDE值無法確定，這是因?yàn)樗麄凅w內(nèi)可以新陳代謝對羥基苯甲酸丙酯的酶的成熟情況存在著不確定性，而且對應(yīng)于這些年幼的孩子，可利用的研究數(shù)據(jù)有限。

　　EMA正在對這份概念文件和指南草案對外征求意見，具體截止日期為10月31日。